[유전학개론]염색체 이상 2부

염색체 이상 - 1

1. 염색체 이상이 일어나는 여러 가지 형태

1) 동원체와 말단소체

① 동원체

동원체(centromere)는 염색체 분리에 필수적이다. 염색체가 응축되어가는 과정 동안 염색체를 따라 뚜렷한 형태적 구조물로 나타나게 되는 특수한 부위인데, 유사분열과 감수분열 모두에서 방추사가 부착하여 염색체를 이동시키는, DNA와 단백질의 복합체인 방추사부착점(kinetochore)의 중심 요소이다. 방추사부착점은 또한 방추사가 짧아져 염색체가 양 극으로 이동할 수 있게 하는 부위이다. 전자현미경에 의한 분석 결과 일부 생물체에서는- 예를 들어 출아 효모(Saccharomyces cerevisiae)- 하나의 방추사 단백질이 동원체 부위에 부착되는 것으로 나타났다. 대부분의 다른 생물체에서는 각 동원체 부위에 많은 수의 방추사가 부착된다. 

효모의 동원체는 또한 DNA함량이 비교적 적은 것이 특이하다. 고등 진핵 생물을 포함하여 대부분의 다른 진핵생물체에서 동원체는 수 십만 염기쌍의 DNA를 포함하고 있다. 효모 동원체 부위의 염색질은 특수한 구조를 가지고 있어서 여러 가지 DNA 분해효소에 의한 내성을 지니고 있으며 220에서 250 염기쌍을 가진 DNA-단백질 복합체로 분리되었다. 효모 동원체의 뉴클레오솜 구성과 DNA 염기서열이 밝혀진 바 있다. 염기서열의 여러 공통적 특징이 그림 2의 A 부분에 나타나 있다. CDE1, CDE2, CDE3, CDE4로 표지된 4 영역이 있다. 모든 효모 동원체는 1, 2, 3 영역에 나타낸 것과 매우 유사한 서열을 가지고 있으나 CDE4 영역의 서열은 동원체마다 다르다. 영역 2는 거의 90%의 염기쌍이 A-T 쌍이라는 점이 특이하다. 

그림 2

동원체 DNA는 전형적인 효모 뉴클레오솜 중심 입자(160 염기쌍을 함유)보다 더 많은 DNA을 포함하는 구조물(동원체 중심 입자)에 들어 있으며 따라서 크기도 더 크다. 이 구조물로 인해 동원체 DNA가 DNase의 분해에 내성을 가지게 된다. 방추사는 이 입자에 직접적으로 부착하는 것으로 여겨진다(그림 3, B부분). 출아하고 있는 효모 동원체는 대개 작고 단순하다. 고등 진핵 생물에서는 각 동원체 부위가 백만 염기쌍 혹은 그 이상으로 되어 있으며 여기에 수많은 방추사가 부착한다. 그림 3는 사람의 2번 염색체 단완의 동원체 부위의 DNA 서열의 구성을 보여 준다. 이러한 구성은 다른 염색체로부터 온 진정염색질의 중복된 부분에서 유도된 DNA 서열 조각을 가지고 있다는 면에서 전형적이다.

그림 3

어떻게 이들 중복 조각들이 함께 모이게 되었는지는 분명하지 않으나 중복이 수 백만년 동안 6에서 7번 이루어진 것으로 나타난다. 2번 염색체는 큰 부분의 반복 부수체 DNA 서열을 가지고 있다는 면에서 또한 전형적이다. 왼쪽에 있는 부분(동원체와 가장 가까운)은 알파 부수체(alpha satellite)라고 불리는 170- 염기쌍의 DNA 반복서열이 선상으로 배열되어 있다(그림 4). 대부분의 사람 염색체는 이 서열을 100에서 1000사본 가진다. 방추사가 부착되는 DNA 서열은 알파 부수체 반복서열 내에 산재되어 있으며 알파-부수체 반복서열 자체가 동원체의 기능에 기여하는 것으로 보인다.

그림 4 사람 중기 염색체(붉은색)와 알파-부수체 DNA의 혼성화. 노란색 부위는 표식 DNA가 혼성화한 결과이다. 알파-부수체 DNA의 혼성화 부위는 46 염색체 모두에서 동원체 부위와 일치한다. [Paula Coelho and Claudio E. Sunkel]

② 말단소체

말단소체(telomere)는 염색체 끝 부분의 안정에 필수적이다. 선상 염색체의 각 끝 부분은 말단소체라고 하는 특정 DNA-단백질 구조물로 구성되어 있는데 이는 염색체의 안정에 필수적인 것이다. 유전적, 현미경적 관찰을 통해 말단소체가 특수한 구조물이라는 것이 처음으로 제시되었다. 초파리에서 X-선에 의해 절단되어 말단부가 상실된 염색체는 소실되었다; 옥수수에서는 염색체의 절단된 끝부분이 빈번히 융합하여 비정상적인 구조(흔히 동원체가 두 개인)의 새로운 염색체를 형성하였다. 

DNA 복제는 주형 가닥의 3‘ 말단 부위에서 정확하게 시작할 수 없기 때문에 복제된 이중나선의 3’ 말단은 DNA가 단일 가닥으로 된 짧은 영역이 생기게 된다. 이 단일 가닥 부분은 핵산분해효소에 의해 분해되기 쉽다. 분해된 끝 부분을 회복시켜주는 기작이 없다면 한 염색체의 DNA 분자는 복제 때마다 약간씩 짧아지게 될 것이다. 사실 그런 기작이 있으며 이 기작이 결속된 돌연변이 세포에서는 각 염색체가 복제 때마다 조금씩 짧아져 결국 너무 많이 분해가 되면 세포가 죽게 된다. 염색체 DNA 분자의 양 끝을 회복하는 기작은 말단소체중합효소(telomerase)라 불리는 효소에 달려 있다. 

이 효소는 DNA가닥의 3‘ 말단에 직선상 반복 배열을 하는 단순 서열을 첨가하는 작용을 한다. 이 효소가 처음으로 발견된 섬모성 원생동물인 Tetrahymena에서 첨가되는 단순 반복서열은 -TTGGGG-3' 이었고 사람과 다른 척추동물에서는 -TTAGGG-3' 이었다. 이들 서열이 선상으로 반복 배열하여 말단소체를 구성한다. 말단소체의 반복서열이 신장됨에 따라 DNA 복제가 일어나 상대 가닥을 합성하게 된다. 예를 들어 Tetrahymena의 어느 한 염색체에서 말단소체의 오른쪽 끝 서열은 아래와 같은 형태의 DNA 이중가닥이 될 것이다. 3' 말단에서 단일 가닥으로 달려 있는 부분은 말단소체중합효소에 의해 더욱 신장될 수 있다.

TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG-3'

AACCCCAACCCCAACCCCAACCCC-5'

염색체 DNA의 복제 시 말단소체중합효소의 역할이 그림 5에 예시되어 있다. A부분은 염색체의 DNA 이중가닥을 나타내며 말단 서열은 빨간색으로 표시되어 있다. DNA의 복제가 3‘ 말단에서 정확하게 시작되지 않기 때문에 B부분의 각 딸 가닥의 5’ 말단은 복제된 주형 가닥보다 약간 짧아지게 된다. 말단소체의 복제가 안 된 부분은 핵산분해효소에 의해 분해되기 쉽다. 각 딸 분자의 3‘ 말단 또한 짧은 어버이 말단소체의 5’ 말단으로부터 복제되었기 때문에 짧은 말단소체를 가지고 있다. 

각 3‘ 말단에서 짧아진 말단소체는 말단소체중합효소의 기질이 되며 3’ 말단은 이 효소에 의해 반복 말단소체 단위를(Tetrahymena의 경우에는 -TTGGGG-3')이 부가되어 신장하게 된다. 말단소체의 신장으로 3‘ 말단에는 많은 수의 반복 단위를 가지고 있고 5’ 말단에는 적은 수의 반복 단위를 가지고 있는 원래의 어버이 염색체의 구조를 회복하게 된다. 말단소체중합효소가 반복 단위를 부가하여 말단소체를 형성하는데 비교적 적은 수의 말단소체 반복 단위가 필요하다. 

놀랍게도 말단소체중합효소는 말단소체 반복 단위에 상보적인 서열을 가지고 있는, 말단소체 합성과 신장에 주형으로 작용하는 안내 RNA(guide RNA)라고 불리는 필수적인 RNA 분자를 함유하고 있다. 예를 들어 Tetrahymena 안내 RNA는 3‘-AACCCCAAC-5' 서열을 가지고 있다. 안내 RNA는 말단소체 반복 단위와 염기쌍을 이루어 반복 단위의 부가에 의해 말단소체가 신장하도록 주형 역할을 한다(그림 5). 

그림 5

말단소체의 상보 DNA 가닥은 세포 내 DNA 복제효소에 의해 합성된다. 대부분의 진핵생물 염색체의 말단소체 부위에는 말단 반복서열 바로 앞서서 더 긴 보통의 반복배열을 한 DNA 서열이 있다. 이 서열은 개체에 따라 다르며 같은 개체의 서로 다른 염색체 사이에서도 다르다. 무엇이 말단소체의 길이를 제한할까? 대부분의 생물체에서 답은 모른다. 그러나 효모에서는 Rap1p라고 불리는 단백질이 말단소체의 길이를 조절하는데 중요하다는 사실이 확인되었다. Rap1p분자는 말단소체 서열이 신장되는 동안 말단소체 서열에 결합하며 17개의 Rap1p 분자가 결합할 때까지 신장은 계속된다. 

이 지점에 오면 아마 Rap1p의 축적으로 인한 말단소체중합효소의 활성이 저해되어 말단소체의 신장은 중단되는 것 같다. 각 Rap1p분자는 말단소체의 약 18개의 염기쌍과 결합하므로 효모 말단소체의 추정 길이는 17X18=306 염기쌍이며 이는 관찰치에 매우 접근하는 값이다. Rap1p의 역할에 대한 또 하나의 증거는 말단소체 서열과 결합하지 못하는 단백질을 생산하는 RAP1 유전자의 돌연변이로부터 얻었는데, 이들 돌연변이체주에서는 거대한 말단소체의 신장이 있는 것으로 관찰되었다.

그림 6

2) 염색체 숫자의 변이

염색체의 수적 변화에 대한 여러 가지 형태들에 대한 논의를 시작하기에 앞서 이러한 변화들을 설명하는 용어들을 분명히 할 필요가 있다. 가장 일반적으로 알려진 이상은 이수성(aneuploidy)으로 생물체가 염색체를 하나 혹은 그 이상 얻거나 잃어 완전한 세트를 형성하지 못한 경우이다. 이배성에서 염색체 하나를 잃은 경우 일염색체성(monosomy)이라고 한다. 한 개의 염색체를 더 얻었을 경우 삼염색체성 개체(trisomy)가 된다. 

이러한 변화들은 배수성(euploidy)과 대조적인데, 배수성에서는 완전한 염색체 세트(haploid set)가 관여된 경우로 만약 두 벌 이상 존재한다면 다배성(polyploid)이라는 말이 적용된다. 염색체 3벌을 가지는 생물체를 삼배성(triploid)이라고 하며, 4벌을 가지는 경우엔 4배성(tetraploid)이라고 한다. 표 1은 앞으로 논의될 이수성 및 배수성 변이들과 그 안에서 나타나는 하위 변화들을 정리한 것이다.

 

표 1.

Term	Explanation
Aneuploidy Monosomy Trisomy Tetrasomy, pentasomy, etc.	2n ± 𝑥chromosomes 2n - 1 2n + 1 2n + 2, 2n + 3, etc.
Euploidy Diploidy Polyploidy Triploidy Tetraploidy, pentaploidy, etc. Autopolyploidy Allopolyploidy(amphidiploidy)	Multiples of n 2n 3n, 4n, 5n, … 3n 4n, 5n, etc. Multiples of the same genome Multiples of different genomes

 

* 비분리(Nondisjunction)

수의 이상의 원인이다. 염색체 소실이나 획득현상 등의 이상을 일으키는 원인에 대해 고려해보자. 예를 들어 사람에서 성 결정 염색체의 숫자가 바뀌었다면 어떤 증후군이 생기겠는가. X 염색체를 얻을 경우(47, XXX), 혹은 잃은 경우(45, XO) 그렇지 않았으면 이배성 게놈(유전체)이었을 개체는 클라인펠터 증후군 혹은 터너 증후군이라는 표현형적 변이를 일으킨다. (그림 7) 사람의 여성 중 여분의 X 염색체를 더 가지는 경우(Ex. 47, XXX or 48, XXXX)가 알려져 있으며 어떤 남자들은 여분의 Y 염색체를 갖기도 한다(47, XYY). 그러한 염색체 변화는 감수분열시 생기는 오류에 의한 결과이다. 

비분리-염색체 분리시기에 쌍을 이룬 상동염색체가 분리에 실패하는 현상-는 염색체들이 배우자들로 분배되는 과정이 잘못된 것이다. 하나의 염색체가 감수분열 1기와 2기에서 비분리에 의해 어떠한 결과를 가져오는지 그림 7에 나타나 있다. 여기서 보이는 것처럼 이상 있는 염색체에 대해 비정상인 배우자가 염색체 두 개를 갖거나 혹은 하나도 받지 못하게 된다. 이러한 비정상 배우자와 정상 배우자와의 수정은 이러한 염색체에 대해 삼염색체성 혹은 일염색체성 접합자를 생산하게 된다. 비분리 현상은 사람이나 다른 생물체에서 다양한 이수성 조건을 만들어 낸다.

 

그림 7

① 일염색체성(Monosomy)

염색체 한 개의 소실은 2n-1로서, 일염색체성으로 표현된다. X 염색체에 대한 단일 염색체성이 사람에서 일어난 45, X 터너증후군이 발견되긴 하지만, 제법 큰 크기의 상염색체에 대해서는 어떤 단일 염색체성도 사람에서나 동물에서 발견되지 않는다. 초파리의 경우 매우 작은 염색체인 4번 염색체가 빠져있는 개체-Haplo IV-가 발견되는데 이러한 개체들은 몸집이 작고 성장이 느리며 생존력이 떨어진다. 보다 큰 염색체인 2, 3번 염색체의 소실은 치명적이며 따라서 이러한 염색체에 대한 일염색체성 개체는 없다. 

많은 동물개체에서 단일염색체성 개체가 살아남지 모사는 것은 모든 유전자를 포함한 나머지 한 벌의 게놈을 생각할 때 상당히 의아한 일이다. 그러나 만약 그러한 유전자 하나가 치사성 대립인자라면, 짝을 이루지 못한 염색체 조건이 개체의 죽음을 가져온다고 할 수 있겠다. 이것은 헤테로 개체가 또 하나의 야생형 대립인자를 가짐으로서 견딜 수 있는 열성 치사효과를 단일염색체성이 막지 못하기 때문이다. 이수성은 식물계에서는 좀 더 관용적인데(식물이 이러한 이상을 더 잘 견딘다는 뜻), 상염색체에 대한 일염색체성은 옥수수, 담배, 달맞이꽃과 짐슨 잡초 및 다른 식물들에서 발견된다. 그러나 그러한 일염색체성 식물들은 통상 생존도가 이배성 식물보다 떨어진다. 수정 전에 상당한 발달과정을 거쳐야 하는 반수성 화분립은 한쪽 염색체가 없는 것에 특히 민감하며, 결국 살아남기 어렵다.

 

② 삼염색체성(Trisomy)

삼염색체성은 이배체 게놈에 염색체 하나가 더 부가된 것이다. 일반적으로 삼염색체성의 효과는 일염색체성과 동등하게 볼 수 있으나 부가적으로 염색체가 늘어나는 경우는 식물과 동물 모두에서 염색체 소실보다는 생존력이 있는 것으로 보인다. 특히, 관여된 염색체 부분이 작은 부분일 경우, 동물에서도 이것이 종종 사실로 드러난다. 그러나 커다란 상염색체가 이배체 염색체 조성에 더해지면 초파리나 사람이나 발생단계에서 치사를 일으킨다. 식물에서는 삼염색체 개체가 좀 더 생존력이 있으나 그들의 표현형이 변할 수 있다. 고전적인 예로 짐슨 삽초의 경우를 들 수 있는데 이 생물의 이배체수는 24이다. 12개의 1차 삼염색체성이 가능하고 각각의 예가 발견되었다. 각각의 삼염색체성 개체에서 이 식물의 삭과(capsule) 모양이 특이적으로 바뀌었으며 이 변화는 하나 혹은 그 이상의 돌연변이에 의한 것으로 생각된다.

 

③ 다배성(Polyploidy)

다배성은 반수의 염색체 세트가 두 벌 이상 존재하는 것으로 식물에서 흔히 발견된다. 다배성이라는 이름은 발견되는 염색체 세트의 수에 기초한다. 삼배성은 3n 염색체 세트를 가지는 것이고; 사배성은 4n의 염색체 세트, 오배성은 5n의 세트 등이다. 대배성에 대해 몇 가지 일반적인 언급들을 하고자 한다. 이 조건은 동물종에서는 그다지 흔한 것이 아니다. 그러나 도마뱀, 양서류, 어류 등에서는 잘 알려져 있고 식물에서는 더 흔하다. 홀수의 염색체 세트는 보통 세대에서 다음 세대로 넘어가기 어려운데, 짝수가 아닌 상동염색체를 가지는 배수성 생물들은 유전적으로 균형이 잡힌 배우자를 생산할 수 없기 때문이다. 

이러한 이유로 삼배성, 오배성 등은 개체의 증가를 위해 유성생식하는 식물들에서는 보통 발견되지 않는다. 다배성은 두 가지 방법으로 생긴다:(1) 같은 종의 정상적인 반수체 조성과 동일한 염색체 세트가 하나 이상 더 부가되는 것으로 동질배수성(autopolyploidy)을 일으킨다; 그리고, (2) 교잡의 결과로 서로 다른 종에서 기인한 염색체 세트의 조합이 이질배수성(allopolyploidy, 그리스 말로 allo는 다르다는 말)을 일으키는 경우이다. 이질배수성과 동질배수성의 차이는 여벌의 염색체 세트의 유전적 기원에 기초한 것이다. (그림 8) 

다배성에 대한 우리의 논의에서, 부가된 염색체 세트의 기원을 분명히 하기 위해 우리는 다음과 같은 기호를 사용한다. 예를 들어 A가 어떤 생물체의 염색체 세트 하나를 나타낸다면, A=a1 + a2 + a3 + ........ + an 으로 나타낼 수 있다. 여기서 a1이나 a2 등은 각 염색체를 나타내는 것이고 n은 반수체 수를 나타낸다. 정상적인 이배체 생물은 간단히 AA처럼 나타낸다.

그림 8

 

a) 동질배수체(autopolyploidy)

동질배수체에서 각 염색체 세트는 부모종의 것과 동일하다. 그러므로 삼배성은 AAA, 사배성은 AAAA 등으로 나타낼 수 있다. 동질배수체들은 여러 가지 방법으로 생길 수 있다. 감수분열 시 모든 염색체들이 분리되는데 실패한다면 이배성 배우자가 만들어진다. 그러한 배우자가 반수체 배우자에 의해 수정되면 3벌의 염색체 세트를 가지는 접합자가 생성된다. 혹은 드물게, 두 개의 정자가 하나의 난자를 수정시켜 삼배성의 접합자를 만들기도 한다. 3배성은 또한 사배성과 이배성 개체의 교배를 사용한 실험실 조건에서 만들어지기도 한다.

이배성 개체는 n의 염색체를 가진 배우자를 생산하고 사배성 개체는 2n의 염색체 수를 가지는 배우자를 만듦으로 이들의 수정에 의해 요구된 3배성이 생길 수 있다. 동질사배체(autotetraploid)들은 짝수의 염색체수를 가지므로 이론적으로 동질삼배체들보다 자연적으로 더 흔하게 발견될 가능성이 있다. 홀수의 염색체 수를 가지는, 유전적으로 불균형인 배우자를 생성하는 삼배체와는 달리, 4배체들은 유성생식에 관여했을 때 균형 잡힌 배우자를 더 잘 형성할 것이다. 어떻게 자연적으로 다배체들이 생기는가 하는 것은 매우 흥미로운 것이다. 

이론적으로는, 만약 염색체들이 복제되었지만 모세포가 분열하지 않고 다시 간기로 진입했다면, 염색체 숫자는 두 배가 된다. 이렇게 그럴듯한 사건은 실험적으로 4배체 세포들이 이배체 세포들로부터 생길 수 있다는 사실로부터 지지를 얻는다. 이는 감수 분열하는 세포에 열충격 혹은 냉충격을 주거나 유사분열하는 체세포에 콜히친(Colchicine)을 처리함으로써 유발할 수 있다. 콜히친은 사프란에서 얻어진 알칼로이드로 방추사 형성을 방해하여 복제된 염색체가 후기에 분리되지 못해 양극으로 이동하지 못하도록 한다. 콜히친이 제거되면, 세포는 간기로 들어갈 수 있다. 쌍을 이룬 자매염색분체들이 나뉘고 풀려서 핵은 두 배의 이배수 염색체를 포함하여 4n이 된다. 

이 과정이 그림 9에 나타나 있다. 일반적으로 동질배수체들은 그들의 이배체 친척들보다 크기가 크다. 이러한 증가는 세포수가 많아져서라기보다는 세포의 크기가 더 크기 때문인 것으로 보인다. 비록 이들 동질배수체들이 그들의 이배체 친척들과 비교해서 새로운 유전정보를 획득했거나 혹은 독특한 유전적 조성을 가지는 것은 아니지만, 식물의 꽃과 과일의 크기가 커서 이러한 변이체들은 원예업이나 상업적으로 더 큰 가치가 있다. 경제적으로 중요한 삼배성 식물에는 가지속(Solanum)의 여러 감자 종들과 미국산 겨울사과, 상업적으로 팔리는 바나나, 씨가 없는 수박 그리고 재배종 참나리 등이 있다. 이들 식물들은 무성생식을 한다. 이배성 바나나는 딱딱한 씨를 가지지만 삼배성인 상업성 바나나는 먹을 수 있는 씨를 가진다. 사배성 알팔파와 커피, 땅콩들 그리고 매킨토시 사과들 또한 그들의 이배성이나 삼배성 식물들보다 크기가 크거나 더 잘 자라기 때문에 경제적 가치가 크다.

 

그림 9

 

b) 이질배수체(allopolyploidy)

다배성은 또한 가까운 연관관계의 식물 종들끼리의 잡종화에 의해서도 생길 수 있다. 염색체 세트 AA를 가지는 식물의 반수체 난자가 염색체 세트 BB를 가지는 식물의 정자에 의해 수정되면, 생겨나는 잡종이 AB가 되고, 여기서 A=a1, a2, a3, ........, an 이고, B=b1, b2, b3, ........, bn 이다. 잡종 식물은 생존력 잇는 배우자를 생산하지 못해 불임성일 수 있다. 이러한 일들은 a와 b 염색체 모두 혹은 일부가 상동성이 아니라서 감수분열에서 접합하지 못할 때 가장 흔히 일어난다. 결과적으로 불균형인 유전적 조합이 생기는 것이다.

그러나 새로운 AB 유전조합이 자연적으로 혹은 유도되어 염색체 배가를 겪게 되면 모든 a와 b의 염색체들이 두벌이 되고 그들은 감수분열시 쌍을 이룰 수 있다. 결과적으로, 번식력이 있는 AABB사배체가 생긴다. 이 다배체들은 서로 다른 종에서 유래한 네 개의 반수체 게놈을 균등하게 가지므로, 이질 사배체라고 불린다. 두 원래 종들이 알려져 있는 이러한 경우를 복이배체라고 하며, 이질 사배체를 설명하는데 더 자주 사용된다. 

복이배체 식물들은 종종 자연에서도 발견된다. 그들의 생식적 성공은 균형적인 배우자들을 형성할 수 있는 능력에 기초한 것이다. 각 특정 염색체의 두 상동염색체들이 존재하므로 감수분열은 정상적으로 일어나고, 수정에 의해 식물은 유성적으로 증식할 수 있게 된다. 이 논의는 염색체 세트 A와 B 사이에 어떤 염색체들도 상동성이 없는 가장 간단한 경우를 알아본 것이다. 가깝게 연관된 종들 사이에서 생긴 복이배체에서는 a와 b 사이에서 얼마간의 상동이 있을 수 있다. 이질배수체들은 대부분의 동물에서는 희귀한데 짝짓기 행동이 종 특이적이어서 잡종 형성의 첫 단계부터 일어나지 않기 때문이다.

[Biology/생물학실험] - [유전학개론]염색체 이상 1부

[Biology/생물학실험] - [유전학개론]염색체 이상 3부

[Biology/생물학실험] - [유전학개론]염색체 이상 4부