인슐린(Insulin)

췌장의 랑게르한스섬 β세포(Langerhans' islands β-cell)에서 생산되며 혈중의 포도당, arginine, lysine, leucine, isoleucine, phenylalanine 등의 아미노산, glucagon, gastric inhibitory polypeptide(GIP), corticotropin, prostaglandin 등의 호르몬의 자극, 미주신경 자극제, 교감신경계 β수용체 자극제, 교감신경계 α수용체 차단제에 의해 분비가 촉진되며 교감신경계 α수용체 자극제, 교감신경계 β차단제, 당대사산물, somatostatin 등으로 분비가 억제된다.

β세포의 조면소포체에서 아미노산 107개로 된 preproinsulin이 만들어지고 이것이 소포체강으로 들어가면 아미노산 23개의 peptide가 삭제되고 분자 중에 disulfide 결합이 형성된 proinsulin이 생성된다. Proinsulin은 골기체로 들어가고 골기체는 분화하여 저장형의 β과립으로 된다. β과립 중에서는 단백질의 한정분해가 일어나서 21개의 아미노산으로 된 A 사슬과 30개의 아미노산으로 된 B 사슬로 된 insulin(분자량 5,807)이 형성된다.(그림 1참조)

그림 1 Insulin의 1차구조

Insulin은 A 사슬의 7번과 B 사슬의 7번, A 사슬의 20번과 B 사슬의 19번 아미노산이 disulfide 결합으로 연결되어 있다. Insulin은 보통 토작용(emiocytosis)에 의해 분비되며 포도당을 주입하면 직접적으로 분비가 자극되고 그후 신속하게 감소된다. 세포내의 Ca2+ 농도가 증가하면 미소선유와 미소관을 자극하기 때문에 분비속도가 빨라지고 그후는 중간정도의 분비가 지속된다. 혈장 insulin치는 합성된 양과는 관계없고 분비량에 따라 결정된다(공복시 10μU(0.4ng)/㎖ 혈청, 식사후 75μU(3.0ng)/㎖ 혈청).

Insulin의 40∼60%는 간의 glutathione-insulin-transhydrogenase에 의해 -S-S- 결합이 절단되는 것에 의해 불활성화 된다. 또 insulin은 경구투여로는 효과가 없고 아연글로빈 인슐린(globin zinc insulin) 제제를 피하주사한다.

Insulin은 골격근에 작용하여 세포에 의한 포도당의 흡수와 세포내로의 나트륨 비의존성 확산수송에 의한 칼륨수송을 증가시키고 능동수송에 의한 아미노산 흡수를 증가시킨다. 기질의 공급증가로 glycogen synthase가 활성형으로 되어 glycogen 합성이 증가되며 phosphofructokinase나 pyruvate dehydrogenase가 활성화되어 해당과 pyruvate의 산화적탈탄산이 촉진된다. 또 ribosome을 활발한 기능상태로 하는 조절단백질을 생성하여 단백질 합성을 촉진하며 분해를 억제한다. 세포로의 지방산 흡수와 ester화를 촉진하여 triacylglycerol의 생산을 증가시킨다.

Insulin은 지방조직에 작용하여 당의 흡수와 이용 그리고 단백질 합성을 촉진한다. 이를 위하여 해당, pyruvate의 acetyl-CoA로의 산화적 탈탄산 및 HMP 경로를 경유하는 포도당의 분해를 촉진한다. Insulin은 acetyl-CoA carboxylase 활성을 높이고 지방세포에서의 지방산 합성을 증가시키며 외부에서 도입된 지방산의 ester화를 빠르게 한다.

Insulin에 의해 지방산합성이 증가되면 NADPH가 산화하여 NADP+로 되고 이로 인하여 포도당의 직접적인 산화속도가 높아진다. 그리고 insulin은 adenylate cyclase를 억제하는 phosphodiesterase를 활성화하는 것에 의해 세포내 cAMP 농도를 저하시키며 epinephrine, glucagon, corticotropin의 지방분해작용을 억제한다.

Insulin은 간에 작용하여 glycogen 합성을 촉진하고 분해를 억제하며 glucokinase, pyruvate dehydrogenase 등을 활성하고 해당계의 조절효소의 유도를 촉진한다. cAMP를 매개로 하는 glucagon과 epinephrine의 작용이 억제되며 근육에서 간으로의 아미노산 공급을 저하시켜 결과적으로 당신생과 요소합성을 억제한다. Insulin에 의해 지방조직에서의 지방분해가 억제됨으로 간으로의 지방산 공급도 억제되어 케톤체 형성이 억제된다. 그리고 insulin은 다른 조직에서와 같이 단백질 합성을 촉진하고 분해를 억제하는 작용을 한다.

이와 같이 insulin이 골격근, 지방조직, 간에 작용하여 저장물질의 합성을 촉진하며 근육, 지방조직에서는 에너지생산을 위한 포도당의 이용을 촉진하고 간에서는 포도당 신생을 억제하므로 혈중의 포도당, 지방산 및 아미노산의 농도가 낮아지게 된다. Thyroxine, glucagon, epinephrine, somatotropin 및 glucocorticoid 등은 insulin과는 상반되는 작용을 하여 이 물질들의 혈중농도를 높이는 작용을 한다.

Insulin 분비에 이상이 생기면 당뇨병(diabetes)이 발생한다. 당뇨병 발증원인은 다인자형성에 의한 유전적 요인과 외적요인이 조합되어 일어난다. 즉 영양과잉 또는 운동부족에 의한 비만으로 표적기관의 insulin 저항성이 높은 경우, 쿠싱증후군, 갈색세포종, 스트레스, 임신 등으로 insulin 길항호르몬이 과잉생산되는 경우, 중증의 췌질환, 만성간질환, glucocorticoid 제제, 피임약, 이뇨제 등의 화학물질에 의한 경우, 국소적 면역반응, Coxsackie 바이러스감염증에 의해 췌소도(膵小島)가 손상되는 경우 등이 원인이 된다.

Insulin 의존성당뇨병(insulin dependent diabetes)이나 연소성당뇨병(juvenile onset diabetes)은 일반적으로 췌소도 β 세포에서 insulin 생산결핍에 의하며 각 기관에 대한 insulin 작용의 결핍으로 혈당증가, 단백소모가 일어난다. 또 지방산 분해대사의 항진으로 ketone체가 생성되어 케톤산혈증(ketoacidosis)이 일어나고 때때로 호흡곤란, 지방혈증, 케톤뇨(ketourine)가 나타난다.

혈당의 증가는 당뇨와 삼투적 이뇨를 유발하여 삼투압증가와 탈수증을 초래하게 되며 당뇨병성 케톤산혈증, 고삼투압성 혼수가 일어난다. 수반되는 증상으로는 당뇨증, 다음다갈증(多飮多渴症), 대식증, 체중감소, 권태, 지각이상, 시력장애, 불안정성 등이며 치료하지 않으면 케톤산혈증은 구역질, 구토, 혼미, 혼수로 진행되어 사망에 이르게 한다. 또 소양증이나 화농성 감염에 대하여 저항력도 감퇴한다.

저혈당 약물 복용과 식이요법은 거의 효과가 없고 매일 insulin 주사를 필요로 한다. 성년개시당뇨병(adult-onset diabetes)은 보통 40세 이후의 비만증이 있는 사람에게서 insulin 저항성이나 β세포의 과잉자극과 분비장해로 상대적 insulin 부족에 의해 발생하며 insulin 저장은 감소되어 있으나 케톤산혈증을 방지하기에는 충분하다. 식이요법과 저혈당약물 복용이 효과적이다.

글루카곤(Glucagon)

글루카곤(glucagon)은 췌장의 α 세포에서 생산되는 분자량 8,000∼20,000의 proglucagon 단편을 포함하는 전구체로부터 만들어지는 아미노산 29개의 polypeptide 호르몬으로 대부분의 동물종에서 공통적이다. 또 이 전구체는 소화관과 뇌에도 존재한다.

Glucagon은 저혈당, 지방산과 alanine의 감소, 당신생에 관여하는 아미노산, epinephrine, pancreozymin이나 gastrin과 같은 소화관 호르몬 등의 자극에 의해 분비가 촉진되며 간에서 신속하게 분해된다. Glucagon은 간과 지방조직에 작용하며 이들 기관의 막수용체와 결합하여 막결합성 adenylate cyclase를 활성화하는 것으로 cAMP 의존성 protein kinase와 glycogen phosphorylase를 활성화하여 glycogen 분해를 촉진한다.

Glucagon은 간에서 glycogen 분해를 촉진하고 합성을 억제하여 고혈당으로 되게 한다. 단백질분해를 촉진하여 아미노산이 당신생에 이용되게 하며 그 결과로 요소합성이 증가하고 혈중 아미노산 농도는 약간 감소한다.

그리고 간과 지방조직에서 cAMP 의존성 triacylglycerol lipase를 활성화하여 지방분해를 촉진하고 혈중 지방산 농도를 증가시킨다. 생성된 지방산은 간에서 ketone체로 된다. 또 insulin, calcitonin, 소화관호르몬 등의 분비를 촉진한다. Glucagon이 과잉으로 분비되면 급성당뇨병 증후군과 마찬가지로 고혈당, 유리지방산의 증가, acidosis 등이 일어난다.

에너지공급 기질의 수용 증가, 기아, 격심한 근육운동, 스트레스 등에서는 insulin/glucagon의 비율이 낮아져 이화반응에 의한 에너지 공여체의 생성, 당신생, glycogen 분해가 일어나며 혈당치는 평상의 범위를 나타낸다. 에너지 공여체가 충분하면 insulin/glucagon의 비율이 높아져 기질은 저장형으로 변화되고 단백질 합성을 촉진하며 포도당의 이용도 왕성하게 된다.

흉선호르몬(흉선인자)

흉선상피세포에서 생산되며 흉선내 T-림프구 분화, 말초 T-림프구의 기능분화에 작용하는 단백질이다. Thymopoietin은 신경이나 근의 전달저해 작용과 cAMP를 매개로 하여 전흉선세포, 흉선세포, T-림프구에 이르는 분화, 즉 흉선세포로 림프구 전구물질을 분화시키는 작용을 한다. Thymosin은 Fraction 5라고도 하며 10∼15개의 단백질성분으로 되어 있으며 면역 간세포, 전흉선세포, 흉선세포로의 분화를 촉진하는 등 말초림프조직 특히 흉선 의존영역의 발육을 촉진한다.