[지질대사]지방산의 생합성

인체가 이용하는 지방산은 대부분 식이로부터 공급되지만 glucose나 케토원성 아미노산 등으로부터의 공급되는 acetyl-CoA를 원료로 지방산을 합성하여 저장, 이용하기도 한다. 지방산 생합성에 관여하는 acetyl-CoA carboxylase와 지방산 생합성 효소계(fatty acid synthase system, FAS)는 세포질에 있기 때문에 mitochondria 내에서 만들어지는 acetyl-CoA는 주로 citrate로서 또는 일부 acetyl carnitine으로서 세포질로 나와서 효소의 기질이 된다. 즉 mitochondria matrix 내의 acetyl-CoA는 mitochondria 내막을 통과할 수 없기 때문에 acetyl-CoA가 oxaloacetate와 결합하여 citrate로 되고 이것이 mitochondria 내막을 통과하여 세포질내로 수송되면 세포질에서 다시 oxaloacetate와 acetyl-CoA로 분해하는 것에 의해 공급된다. 지방산은 주로 간에서 합성되지만 신장, 뇌, 유선, 지방조직 등에서도 합성된다.

포화지방산의 합성

Acetyl-CoA가 acetyl-CoA carboxylase에 의해 malonyl-CoA로 되는 반응에서부터 지방산 생합성이 시작된다. 이 반응은 에너지원으로 ATP를 사용해서 acetyl-CoA carboxylase의 biotin 부위에 활성 CO2(HCO3-)를 부가하고 이어서 acetyl-CoA에 이 CO2를 옮기는 것으로 완료된다. Acetyl-CoA carboxylase는 지방산 합성과정에서 율속 또는 조절효소가 된다.(앞 내용의 그림 7 참조)

다음에 지방산합성 효소계(FAS)에 acetyl-CoA와 malonyl-CoA가 결합하는 것으로 지방산 생합성이 진행된다. 지방산합성 효소계는 2종류가 있다고 알려져 있다.

세균이나 식물에 있어서는 개개의 반응을 촉매하는 효소가 각각 흩어져 존재하며 acyl기는 acyl carrier protein(ACP)이라는 단백질과 결합하여 존재하며 이것이 각 효소 사이에서의 작용을 원활하게 한다. 동물이나 효모의 지방산합성 효소계는 다효소복합체로 acetyl기 전이, 축합, 3-ketoacyl 환원, 탈수, enoyl 환원을 일으키는 각 효소가 한 조로 되어 있다.

그림 8 지방산합성 효소계의 모형

  

이 지방산합성 효소계 복합체는 2개의 동일한 subunit로 된 dimer(α6β6)이다. 각 subunit는 지방산 합성에 관여하는 6가지의 효소를 모두 갖고 있고 1개의 ACP가 있으며 여기에 4'-phosphopantetheine의 -SH기(Pan-SH)가 있다. 또 ACP의 Pan-SH 가까이에는 다른 subunit의 3-ketoacyl synthase에 있는 cysteine 잔기의 -SH기(Cys-SH)가 있다.(그림 8 참조) FAS 복합체는 주로 palmitic acid를 합성하므로 이것의 합성과정을 예로 들어 설명한다.(그림 9 참조) FAS 복합체가 일으키는 첫 번째 반응은 결합단계로 transacylase의 촉매작용으로 출발물질인 acetyl-CoA의 acyl기를 FAS 복합체의 Cys-SH기에 붙이는 반응이다. 

다음에 같은 transacylase의 촉매작용에 의해 malonyl-CoA를 FAS 복합체의 다른 subunit에 있는 ACP의 Pan-SH기에 붙이는 반응이 일어나면 acetyl(acyl)-malonyl enzyme이 생성된다. 이어서 3-ketoacyl synthase의 촉매로 FAS 복합체의 Cys-SH기에 붙어 있는 acetyl기와 Pan-SH기에 붙어 있는 malonyl기 사이에서 축합반응이 일어나면 CO2를 방출하고 3-ketoacyl enzyme이 생성된다. 다음의 3-keto 환원단계는 약간의 차이는 있으나 지방산 β 산화의 역반응과 유사하게 환원, 탈수, 환원반응이 진행된다. 

먼저 3-ketoacyl reductase는 수소공여체로 NADPH를 사용하여 3번 위치의 케톤기를 환원하며 이 때 만들어지는 3-hydroxyacyl 화합물은 D(-) 형이다. 3-hydroxyacyl enzyme은 hydratase의 작용으로 탈수되어 2,3-unsaturated(trans) acyl enzyme이 된다. 이어서 enoyl reductase에 의해 촉매되는 두 번째 환원반응이 일어나 포화 acyl-S-enzyme이 형성되며 이 때도 NADPH를 수소공여체로 사용한다. 

다음에 Pan-SH에 붙어 있는 C2 단위만큼 길어진 acyl기를 acetyl기가 붙어 있던 Cys-SH로 옮겨서 Pan-SH기를 노출시킨다. FAS 복합체의 Pan-SH기에 다시 malonyl기가 들어가고 축합, 환원, 탈수, 환원되는 반응이 계속되어 C16의 palmitoyl enzyme이 되면 탄소사슬의 연장반응이 끝난다. 마지막으로 palmitoyl enzyme이 thioesterase에 의해 분해되면 ACP로부터 palmitic acid를 유리하게 된다. Acetyl-CoA와 malonyl-CoA로부터 palmitic acid(C16)를 합성하는 반응식은 다음과 같다.

CH3CO-CoA + 7HOOC-CH2CO-CoA + 14NADPH + 14H+ → CH3(CH2)14COOH + 7CO2 + 6H2O + 8CoA-SH + 14NADP+

그림 9 지방산 생합성과정

  

즉 palmitic acid 1분자를 합성하는데 acetyl-CoA 1분자, malonyl-CoA 7분자, ATP 7분자, NADPH 14분자가 필요하다. 지방산 합성에 필요한 대량의 NADPH는 주로 hexose monophosphate(HMP) 경로로부터 공급된다. 지방산 생합성과정의 3-keto 환원의 3단계 반응이 위에서 언급한 것처럼 지방산 β 산화의 주요 분해반응의 역반응과 같은 반응형태로 진행되기 때문에 지방산 합성과 분해반응은 일견 비슷한 것처럼 보이나 전체적인 모습은 상당히 다르다. 지방산의 β 산화와 생합성 과정의 차이점을 표 2에 요약하였다.

요 소	β 산 화	생 합 성
대사계의 세포내 위치	미토콘드리아	세포질
대사 중간체	acetyl-CoA	acetyl-CoA와 malonyl-CoA
Thioester결합	CoA-SH	ACP-SH
전자수송체(보효소)	FAD 및 NAD+	NADPH
β-hydroxy 중간체의 배위	L-	D-
CO2 의존성	없 다.	있 다.
대사계가 일어나는 조건	고 ADP	고 ATP
Citrate에 의한 활성화	없 다.	있 다.
Acyl-CoA에 의한 저해	없 다.	있 다.
대사활성이 높은 상태	기아 및 절식시	다량의 탄수화물 섭취시

표 2 지방산 β 산화와 생합성의 차이점

지방산 사슬 연장과 불포화지방산 합성

1. 지방산 사슬 연장

포유동물들은 mitochondria와 microsome에서 palmitic acid보다 긴 지방산을 합성할 수 있다. Mitochondria에서의 포화 또는 불포화지방산의 연장은 효소복합체의 촉매작용으로 acyl-CoA에 acetyl-CoA의 C2 단위를 부가하여 지방산을 생합성할 때와 같이 환원(NADH), 탈수, 환원(NADPH)되는 반응을 거쳐서 일어난다. 이 효소복합체는 acyl-ACP 대신 acyl-CoA 유도체를 사용하는 것이 palmitic acid 합성 효소계와 다른 점이다. Microsome의 반응기구 역시 포화 또는 불포화지방산의 길이를 연장시키는 작용을 하며 기질로 acyl-CoA 유도체를 사용한다.(그림 10 참조) 그러나 mitochondria계와는 달리 C2 공여체로 malonyl-CoA를 사용한다. 따라서 ACP와 결합된 중간체가 없는 것을 제외하고는 palmitic acid 합성계와 비슷하다.

그림 10 Microsome에서의 지방산 사슬 연장

 

2. 불포화지방산 합성

간의 microsome에는 palmitic 및 stearic acid 등의 포화지방산에 특이적으로 Δ9 위치에 이중결합을 도입하는 효소계가 있어 stearoyl-CoA를 oleoyl-CoA로 전환한다. 이 불포화 반응에는 NADH와 분자상 산소를 필요로 하며 동시에 cytochrome b5를 전자운반체로 사용한다.

1개의 이중결합을 갖는 불포화지방산에 부가적으로 이중결합을 도입함에 있어서 동물은 모두 기존 이중결합과 카르복시기 사이에 이중결합을 도입하고 식물은 기존 이중결합과 ω-C(methyl) 사이에 도입한다. 즉 동물은 사슬의 연장과 불포화과정을 통해 ω-9(oleic acid) 계열의 불포화지방산은 합성할 수 있지만 linoleic 및 arachidonic acid와 같은 ω-6 계열이나 linolenic acid와 같은 ω-3 계열의 지방산은 합성할 수 없다.

그러므로 ω-6 및 ω-3 계열의 여러 가지 화합물을 합성하기 위해서는 linoleic 및 linolenic acid가 식이로부터 공급되어야 하며 이들을 필수지방산이라 한다. 그러나 소포체의 반응계에 의하여 linoleic acid는 γ-linolenic acid와 arachidonic acid로 변환될 수 있으므로 실제적인 필수지방산은 linoleic acid 뿐이라고 할 수 있다.(그림 11 참조) Arachidonic acid는 강력한 생리활성을 나타내는 prostaglandin류의 합성에 이용되며 이에 대한 상세한 내용은 15장(15.8.5)에 있다.

그림 11 Linoleic acid로부터 arachidonic acid의 합성

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