[지질대사]각종 지질의 대사

동물조직에서 triacylglycerol과 인지질의 합성과정에서 acyl-CoA와 glycerol-3-phosphate는 공통의 전구물질로, phosphatidic acid, diacylglycerol, CDP-diacylglycerol 등은 공통의 중간체로 사용한다.

트리아실글리세롤의 대사

Triacylglycerol은 에너지 저장과 이용이란 측면에서 대단히 중요한 역할을 하고 있다. 식이중의 triacylglycerol은 췌장(pancreatic) lipase, 혈중 지단백질에 있는 것은 lipoprotein lipase와 간성(hepatic) lipase, 또 지방조직에 저장된 것은 호르몬감수성(hormone sensitive) lipase의 작용으로 유리지방산과 glycerol로 가수분해된다.

혈중으로 유리된 지방산은 지방산-albumin 복합체가 되어서 여러 조직으로 수송되어 에너지원으로 이용되거나 다시 당질이나 아미노산으로부터 유래한 지방산 등과 함께 triacylglycerol이 합성되어 저장된다.

Triacylglycerol이 합성되기 위해서는 우선 ATP에 의하여 glycerol은 glycerol kinase의 작용으로 glycerol-3-phosphate로 활성화되고 지방산은 acyl-CoA synthetase의 작용으로 acyl-CoA로 활성화되어야 한다.

Glycerol kinase의 활성이 높은 간, 신장, 수유중인 유선 등에서는 glycerol-3-phosphate 경로로 triacylglycerol을 합성한다.(그림 12 참조) 이 경로에서 glycerol-3-phosphate는 glycerol-3-phosphate acyltransferase에 의해 acyl-CoA로부터 acyl기를 받아 lysophosphatidic acid가 되고, 이어서 lysophosphatidate acyltransferase에 의해 acyl기를 하나 더 받으면 phosphatidic acid가 된다. 

이것은 phosphatidate phosphohydrolase에 의해 1,2-diacylglycerol가 되고 또 하나의 acyl-CoA와 반응하면 triacylglycerol이 된다. 그리고 dihydroxyacetone phosphate를 acyl화한 후 NADPH로 환원하여 lysophosphatidic acid를 만든 다음에 phosphatidic acid를 거쳐 triacylglycerol을 합성하는 경로도 있다.

그림 12 Triacylglycerol과 phosphatidylcholine의 합성경로

소장의 점막세포는 monoacylglycerol 경로를 통해 triacylglycerol을 합성한다. 즉 2-monoacylglycerol이 2차례의 acyltransferase의 작용으로 acyl기와 결합하면 triacylglycerol이 된다.

포스포글리세롤의 대사

Phosphoglyceride 중에서 phosphatidyl choline과 phosphatidyl ethanolamine은 diacylglycerol로부터 생합성되고 phosphatidyl glycerol, cardiolipin, phosphatidyl inositol, phosphatidyl serine은 phosphatidic acid에서 유도된 CDP-diacylglycerol로부터 생합성된다. 진핵세포의 인지질합성효소는 소포체에 존재한다.

 

1. diacylglycerol로부터 인지질 합성

Phosphatidylcholine의 합성은 신생경로(de novo pathway)와 회수경로(salvage pathway)를 통해 합성된다.(그림 12 참조) 간에서의 phosphatidylcholine 신생합성은 phosphatidylethanolamine이 phosphatidylethanolamine N-methyltransferase의 작용으로 S-adenosylmethionine에 제공하는 3개의 methyl기와 결합하여 일어난다.

Phosphatidylethanolamine은 diacylglycerol과 CDP-ethanolamine으로부터 합성되며 간의 mitochondria는 phosphatidylserine을 탈탄산하여 합성할 수도 있다. 회수경로는 인지질의 분해대사에서 유리된 choline을 재이용하는 것으로 choline은 우선 choline kinase의 작용으로 ATP에 의해 활성화되어 phosphoryl choline이 된다. 이것은 phosphocholine cytidyltransferase의 작용으로 CTP와 반응해서 CDP-choline이 되며 이어서 diacylglycerol과 반응하면 phosphatidylcholine이 된다.

고등동물에서 신생합성경로를 통해 phosphatidylcholine을 합성하는 능력은 methyl기 공여체인 S-adenosylmethionine이 필수아미노산인 methionine으로부터 만들어지기 때문에 한정되어 있으며 이 때문에 회수경로를 필요로 한다. 식이에서의 methionine 공급이 부족하게 되면 phosphatidylethanolamine과 기타 다른 화합물의 methyl화가 일어나기 어렵게 되며 이런 경우에는 오히려 choline이 분해되어 methyl기를 공급하는 역할을 맡는다.

 

2. CDP-diacylglycerol로부터 인지질 합성

CDP-diacylglycerol과 glycerol-3-phosphate가 반응하면 phosphatidylglycerol이 합성되고 CDP-diacylglycerol과 phosphatidylglycerol이 반응하면 cardiolipin이 합성되며 또 CDP-diacylglycerol과 myo-inositol이 반응하면 phosphatidylinositol이 합성된다.

이 반응은 각각의 transferase에 의해 촉매된다. Phosphatidylserine은 주로 염기(choline, ethanolamine, serine) 교환반응에 의해 합성된다. Ethanolamine plasmalogen(1-alkenyl-2-acyl-sn-glycerol-3-phosphorylethanolamine)은 dihydroxyacetone phosphate가 acyl화된 후에 지방족 alcohol과 교환반응, 환원반응을 거쳐서 만들어진 1-alkyl-2-acyl-sn-glycerol-3-phosphorylethanolamine으로부터 합성된다.

 

3. 인지질의 분해

인지질은 다음과 같은 특징적인 효소에 의해 분해되거나 이어서 일어나는 재합성으로 구성 지방산을 교환한다. Phospholipase A는 인지질의 지방산을 1개 가수분해하는 효소로 A1은 Sn-1에, A2는 Sn-2에 작용한다. 췌장, 간, 장점막 등에 존재하는 phospholipase B는 lysophospholipid를 glyceryl-3-phosphoryl-N-염기와 지방산으로 가수분해하는 효소이다.

Phospholipase C는 인지질의 Sn-3의 에스테르결합에 작용하여 diacylglycerol과 phosphoryl-N-염기로 가수분해하며 phospholipase D는 인지질을 염기와 phosphatidic acid로 가수분해한다. 혈중이나 간에 존재하는 lecithin : cholesterol acyltransferase(LCAT)는 lecithin(phosphatidylcholine)의 Sn-2에 있는 지방산을 cholesterol로 전이하여 cholesteryl ester를 형성하는 반응을 촉매한다.

스핑고지질의 대사

1. 스핑고지질의 합성

스핑고지질(sphingolipid)은 sphingosine(sphingenine이라고도 한다.)이라는 탄소 18개의 지방족 아미노알코올은 함유하는 지질의 총칭이다. Sphingosine은 palmitoyl-CoA와 serine으로부터 합성된다. Serine은 pyridoxal phosphate(PLP)의 도움으로 활성화된 후에 palmitoyl-CoA와 반응하고 탈탄산되어 3-ketosphinganine이 되고 2회의 환원반응으로 sphinganine이 된 후 탈수소되면 sphingosine이 된다. 

Sphingomyelin은 sphingosine의 아미노기에 지방산이 산아미드 결합하고 있는 ceramid(N-acylsphingosine)의 1차 알코올의 히드록시기에 phosphocholine이 결합한 화합물이다. 이것은 sphingosine과 CDP-choline이 먼저 반응한 다음 acyl화되어 합성되기도 하고 sphingosine이 acyl화된 다음 CDP-choline이 반응하여 합성되기도 한다.(그림 13 참조)

그림 13 Sphingosine과 sphingomyelin의 합성경로

당지질인 cerebroside는 sphingosine과 acetyl-CoA가 반응해서 ceramid가 된 다음 UDP-galactose가 반응해서 잔기가 결합하는 반응 또는 sphingosine에 UDP-galactose가 반응해서 psychosine이 되고 이어서 acyl화가 일어나는 반응을 통해 생합성된다. Cerebroside의 황산에스테르인 cerebroside sulfate(sulfatide)는 활성황산인 3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate(PAPS)와 cerebroside가 반응해서 합성된다.

Ganglioside는 ceramid에 당과 N-acetylneuraminic acid(NANA) 또는 N-acetylglucosamine 등이 순차적으로 결합해서 만들어진다. NANA는 CMP-NANA로, 당과 기타의 당유도체는 UDP-유도체로서 이 반응에 관여한다.

 

2. 스핑고지질의 분해와 축적증

스핑고지질은 간, 비장, 골수 등의 망상내피계(reticuloendothelial system)에 주로 존재하는 조직구나 macrophage의 lysosome에서 분해된다. 뇌에는 ganglioside가 많이 있으며 특히 신생아기에는 중추신경계에서 ganglioside의 대사회전이 활발하고 스핑고당지질은 신속하게 분해되고 재합성된다.

스핑고미엘린은 sphingomyelinase에 의해서 ceramid와 phosphoryl choline으로 분해되고 ceramid는 ceramidase에 의해 sphingosine과 지방산으로 분해된다. 한편 cerebroside와 ganglioside는 분해경로에 관여하는 특이한 효소에 의해서 촉매되며 이 분해반응은 당, 황산에스테르, 지방산 등이 1개씩 순차적으로 절단된다. 즉 반응은 한 단계마다 연속해서 진행하고 가수분해반응은 비가역적이다. 일반적으로 스핑고지질은 정상적인 분해경로를 통하면 구성단위로까지 분해된다. 그러나 분해경로의 어떤 효소가 유전적으로 결핍되면 특정한 조직이나 기관에 스핑고지질이 축적되어 스핑고지질 축적증(sphingolipidosis)을 일어난다.(그림 14 참조)

전신성 강글리오시도시스(GM1-gangliosidosis)는 GM1-β-galactosidase의 결핍으로 전신조직에 ganglioside(GM1)이 축적되는 유전성 질환이다. 테이-삭스병(Tay-Sachs disease, GM2 gangliosidosis typeⅠ)은 hexosaminidase A의 결손으로 뇌중에 GM2 ganglioside가 축적되는 유전병으로 정신장애, 실명, 근무력 등의 증상이 나타나며 점차 병이 진행되면 사망한다. 샌드호프병(Sandhoff's disease, GM2 gangliosidosis typeⅡ)은 hexosaminidase A와 B 모두가 결핍되어 뇌중에 GM2가 축적되는 가족성 질환으로 임상적 특징은 테이-삭스병과 유사하다.

그림 14 Sphingolipid의 분해

파브리병(Fabry's disease)은 α-galactosidase의 결핍으로 neuron, 혈관벽, 신장 상피세포 등에 ceramid trihexoside가 축적되는 유전병이다. 고세병(Gaucher's disease)은 가족성 비성(脾性) 빈혈을 일으키는 사람에게서 볼 수 있는 유전적인 지질대사 이상증으로 glucocerebrosidase(β-glucosidase)의 결손으로 발생하며 비장이나 간이 비대하게 된다. 변색성 백질 위축증(metachromatic leukodystrophy)은 sulfatidase의 결핍으로 sulfatide가 조직중에 축적되는 유전질환이다. 

니만-피크병(Niemann-Pick disease)은 sphingomyelinase의 결핍으로 뇌, 비장, 간 등의 조직에 sphingomyelin이 축적되는 선천성 대사이상 질환으로 간비종, 빈혈, 골다공증, 근력 및 시력의 저하 등의 증상이 나타난다. 크라베병(Krabbe's disease)은 galacetocerebrosidase의 결핍에 의한 유전병으로 뇌중에 galactocerebroside가 축적되고 myelin이 거의 없는 것이 특징이다. 파아버병(Farber's disease)은 ceramidase 결핍으로 일어나는 유전병으로 무성증(無聲症), 갈색 낙설성(落屑性) 피부염을 특징으로 한다.

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