[지질대사]지방산의 산화

세포내의 지방산이 mitochondria로 들어가서 산화(주로 β-산화)되어 acetyl-CoA를 생성한다. Acetyl-CoA가 TCA 회로에서 더욱 산화분해될 때 대량의 ATP를 만들기 때문에 생체 에너지의 주요 공급원이 되며 또 이것은 생체에서 각종 중요한 생합성 반응에 원료로 공급된다. 한편 과잉의 acetyl-CoA는 간이나 신장에서는 oxaloacetate 양에 한도가 있기 때문에 TCA 회로에 들어가지 못하고 이들 조직에서 다량의 케톤체를 생산한다.(그림 3 참조)

그림 3 생체에서 acetyl-CoA의 용도

β-산화

1. 포화지방산의 산화

포화지방산이 산화되기 위해서는 먼저 acyl-CoA synthetase의 촉매작용으로 acyl-CoA로 활성화되어야 한다. 이 반응에는 CoA-SH와 ATP가 필요하며 ATP는 피로인산과 AMP로 분해되면서 에너지를 공급한다. 피로인산은 pyrophosphatase에 의해 가수분해되어 고에너지 결합을 잃게 되므로 결과적으로 1분자의 지방산이 활성화될 때 2분자의 ATP가 소모되는 셈이다.

β-산화의 효소계는 mitochondria 내막 및 matrix에 존재하므로 활성화된 지방산은 matrix로 수송되어야 한다. Acyl-CoA의 수송에는 간이나 신장에서 lysine으로부터 합성되는 L-carnitine(비타민 BT)이라는 운반체의 도움을 받는다. 즉 acyl-CoA의 acyl기는 carnitine acyl transferase Ⅰ의 작용으로 acyl carnitine이 되어 mitochondria의 내막으로 들어간다.

이렇게 하여 mitochondria 안으로 들어온 acyl carnitine은 matrix에 있는 carnitine acyl transferase Ⅱ의 촉매로 CoA-SH와 반응하여 다시 acyl-CoA로 된다. 활성화된 지방산의 산화는 첫 번째 탈수소반응, 가수반응, 두 번째 탈수소반응, thiol 분해반응의 4단계로 나눌 수 있다.(그림 4 참조)

그림 4 지방산의 β-산화과정

첫 단계 반응은 acyl-CoA dehydrogenase에 의해 촉매되며 α와 β 탄소에서 첫 번째 탈수소반응이 일어나 trans-형의 이중결합을 형성하여 β-enoyl acyl-CoA를 생성한다. 이 때 보효소 FAD는 FADH2로 환원된다. 둘째 단계에서는 enoyl-CoA hydratase의 촉매로 이중결합에 물분자를 부가하여 L-β-hydroxyacyl-CoA를 형성한다. 셋째 단계에서는 β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase에 의해 두 번째 탈수소반응이 일어나 β-ketoacyl-CoA가 생성되고 NAD+는 NADH로 환원된다. 마지막 넷째 단계의 반응은 thiolase에 의해 촉매되며 CoA-SH를 필요로 한다. 이 효소는 β-ketoacyl-CoA를 분해하여 지방산의 카르복시 말단으로부터 탄소 2개단위로 절단하여 acetyl-CoA 형태로 방출하고 처음보다 탄소수가 2개 적은 acyl-CoA를 생성한다.

Acyl-CoA는 이 과정을 1회전할 때마다 1개의 acetyl-CoA를 생성하며 모두 acetyl-CoA가 될 때까지 이 과정을 반복한다. 이렇게 하여 생성된 acetyl-CoA는 TCA 회로에 들어가 완전 산화분해되거나 생체에서 필요한 물질을 생합성하는데 이용된다. C16의 palmitic acid가 β-산화과정에서 산화되면 다음과 같이된다.

C15H31 + 8CoA-SH + ATP + 7FAD + 7NAD+ + 7H2 → 8CH3CO-SCoA + AMP + PPi + 7FADH2 + 7(NADH + H+)

이 때 생성된 acetyl-CoA가 모두 TCA 회로를 거치면서 96(12×8)ATP를 생산한다.

8CH3CO-SCoA + 16O2 → 16CO2 + 8CoA-SH + 96ATP

β-산화과정에서는 35ATP가 FADH2(2×7=14)와 NADH(3×7=21)로부터 생성된다. 따라서 palmitic acid가 완전히 산화분해되면서 생성하는 ATP는 모두 131ATP이지만 최초에 지방산의 활성화를 위해 ATP 2분자가 소비되기 때문에 실제 생성되는 129ATP이다. Palmitic acid의 산화반응에 있어서 ΔG0'는 다음과 같다.

C15H31COOH + 23O2 → 16CO2 + 16H2O (ΔG0' = -2,340kcal/mol)

그러므로 1mol의 palmitic acid가 생체내에서 산화분해될 때의 에너지보존율은 약 40%가 되고 나머지는 열로 방출된다.

에너지보존율 = (129 × -7.3 / -2,340) × 100 = 40%

 

2. ㅊ의 산화

불포화지방산의 구조상의 특징과 β 산화과정에 관여하는 효소의 기질특이성이 일치하지 않기 때문에 그대로는 산화될 수 없다. 먼저 천연의 불포화지방산은 거의 cis 입체구조를 하고 있으나 β 산화과정에서 생기는 불포화화합물은 trans 구조를 가지고 있으므로 이 부분이 β 산화되기 위해서는 Δ3-cis-Δ2-trans enoyl-CoA isomerase의 작용으로 이성화되어야 한다. 또 cis 구조는 β 산화에서의 둘째 단계인 물 첨가반응에서 D(-)-3-hydroxyacyl-CoA를 생성하게 되어 다음의 탈수소반응을 받을 수 없게 되므로 D(-)-3-hydroxyacyl-CoA epimerase의 작용으로 D- 형이 L-형으로 바뀌어야 계속 β 산화될 수 있다(그림 5 참조). 불포화지방산이 산화되어 생성되는 ATP 수는 β 산화과정에서 첫 번째 탈수소반응이 생략되므로 같은 탄소수의 포화지방산이 산화될 때보다 이중결합 1개당 2개씩 적어진다(ATP수 = 8.5n - 2x - 7; n은 탄소수, x는 이중결합 수).

그림 5 Linoleic acid의 산화

α 산화와 ω 산화

1. α 산화

α 산화는 methyl기 분지를 가지는 지방산의 대사에서 중요하며 포유동물의 뇌나 간장, 식물의 발아종자나 잎에 이 산화계가 존재한다. Chlorophyll의 phytol기는 가수분해된 후 산화되어 phytanic acid가 되며 이것은 α 산화된 후에 β 산화를 받는다. 레프섬병(Refsum's disease)은 α-산화계를 가지지 않는 유전병으로 알려져 있다.

  

2. ω 산화

ω 산화는 지방산의 ω 위치의 -CH3기가 -CH2OH기로 되고 이어서 카르복시기로 산화되어 dicarboxylic acid로 되는 과정이다. 이 dicarboxylic acid는 양끝의 카르복시기에서 β 산화를 받아서 최종적으로 succinate를 생성한다. ω 산화를 촉매하는 효소는 microsome의 cytochrome P-450을 함유하는 수산화효소로 지방산 외에 약품, prostaglandin, 지방족 alcohol, 지방족 탄화수소 등도 ω 산화한다. 지방산의 ω 산화는 기아상태, 당뇨병으로 증가되며 최종적으로 생성되는 succinate가 당원성이라는 점이 주목할만 하다.

 

케톤체 생성

당뇨병이나 기아와 같이 혈당농도가 생리적 허용한계(정상 절식시 90㎎/㎗)의 70% 이하로 되는 특정 대사상태가 되면 에너지 공급을 위해 주로 간에서 유리지방산을 매우 신속하게 산화하여 다량의 acetyl-CoA를 생성한다. 이 때 과잉으로 생성된 acetyl-CoA는 D-3-hydroxybutyrate(β-hydroxybutyrate), acetoacetate, acetone 등의 케톤체(ketone body)를 형성하게 된다. 간에서는 동원된 지방산의 β 산화로 생성된 acetyl-CoA와 acetoacetyl-CoA로부터 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA를 거쳐 케톤체를 생성한다. 

간에서 생긴 케톤체는 골격근, 뇌, 신장 등으로 수송되고 acetone은 요, 호기 등으로 배출된다. 여러 조직으로 운반된 D-3-hydroxybutyrate는 다시 acetoacetate로 바뀌고 3-ketoacyl-CoA transferase에 의해 acetoacetyl-CoA로 되며 이어서 transacetylase에 의해 acetyl-CoA로 되어 에너지원으로 이용된다.(그림 6 참조)

그림 6 케톤체의 생성과 이용

Acetoacetate 활성화효소인 3-ketoacyl-CoA transferase는 간 이외의 조직에만 있기 때문에 간에서 생성된 케톤체는 간 이외의 조직에서만 에너지원으로 이용된다. 뇌는 기아상태가 길어지면 필요한 에너지의 ¾은 케톤체에서 취하고 나머지는 혈당에서 취한다.

그림 6 케톤체의 생성과 이용

당뇨병에서는 insulin의 결핍으로 지방조직에서 지방산의 유리가 촉진되고 이것이 간으로 운반되어 산화되므로 케톤체 생성이 증가한다. 케톤체는 지방산 외에도 여러 가지 케토원성 아미노산(leucine, lysine, phenylalanine, tyrosine)에서도 생성된다. 건강한 사람의 케톤체 혈중농도는 1㎎/㎗ 이하, 요중으로의 1일 배설량도 1㎎ 이하이며 정상치를 초과하는 경우를 각각 케톤혈증(ketonemia)과 케톤뇨증(ketonuria)이라 한다.

중증의 당뇨병에서는 케톤체의 혈중농도 90㎎/㎗, 1일 배설량은 5g으로 대부분의 케톤체가 요 중으로 배설된다. 비교적 강한 산성을 띠는 acetoacetate와 D-3-hydroxybutyrate가 요중으로 다량 배설될 때 Na+와 대량의 물이 함께 배설되므로 ketoacidosis를 초래하고 또 탈수증상을 일으키기 쉬우며 당뇨병환자에 있어서 이것을 치료하지 않으면 치명적이 된다. 케톤혈증, 케톤뇨, 호기의 acetone 냄새의 3 징후는 ketosis의 특징이다.

  

당뇨병과 기아시에는 지방조직에서 지방의 분해속도가 빨라 다량의 유리지방산이 생성되며 간으로 동원된 지방산은 활성화된 다음 지방으로 재합성되기 보다는 mitochondria로 들어가 β 산화되는 양이 많아진다. 그 이유는 acyl-CoA가 증가되면 acetyl-CoA carboxylase가 저해되어 malonyl-CoA의 양이 감소되고 따라서 malonyl-CoA에 의한 carnitine palmitoyl transferase Ⅰ의 저해가 일어나지 않기 때문이다(그림 7 참조). 

Palmitic acid 1 mol이 β 산화와 TCA회로에서 완전 산화되면 129 mol의 ATP가 생성되나 acetyl-CoA가 케톤체 합성으로 들어갈 때는 21∼33 mol의 ATP만 생성되므로 ATP 생성을 일정하게 유지하는 조절기구에 의하여 케톤체 생성쪽으로 반응이 진행된다. 따라서 β 산화로 생성된 acetyl-CoA는 TCA 회로로 들어가 완전 산화되는 것보다는 주로 케톤체 형성에 이용되기 때문에 ketosis가 나타나는 것이다.  

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