[지질대사]콜레스테롤 대사

생체에서 필요로 하는 cholesterol은 식이로부터의 외인성 cholesterol과 체내에서 합성되는 내인성 cholesterol로부터 공급된다. 사람은 보통 식이로부터 공급되는 외인성 cholesterol은 300㎎/일 정도인데 비하여 체내에서 합성되는 내인성 cholesterol은 1,000㎎/일 정도이다. Cholesterol은 간장을 비롯해서 소장, 부신피질, 피부 ,정소, 난소, 대동맥 등에서 합성되며 비타민 D, 담즙산, 남성호르몬, 여성호르몬, 부신피질호르몬 등의 전구체로서 중요한 역할을 한다. 

콜레스테롤의 소화 흡수와 수송

Cholesterol은 대부분의 식이중에 유리형과 ester형으로 존재하며 유리형이 더 많다. Ester형은 췌장에서 분비되는 cholesterol esterase에 의해 가수분해되어 유리형이 된다. Cholesterol은 다른 지질의 경우와 마찬가지로 소화되며 주로 회장에서 다른 지질과 함께 흡수되어 점막세포에서 cholesterol ester로 재합성된 다음 chylomicron의 성분이 되어 흉관을 통해서 혈중으로 들어간다. 섭취한 음식물 중에 cholesterol의 양이 적으면 흡수효율이 좋고 양이 많으면 효율이 떨어져 섭취한 cholesterol의 30∼35% 정도만 흡수된다. 또 식물성 steroid는 인체에서 흡수가 잘 안되며 β-sitosterol을 대량으로 투여하면 cholesterol의 흡수가 억제된다.

외인성(exogenous)과 내인성(endogenous) cholesterol을 수송하는 지단백질은 각각 다른 수송경로에 의해서 이루어진다. 외인성 cholesterol은 소장의 점막을 통해서 흡수되어 triacylglycerol와 같이 chylomicron으로 들어간다.

Chylomicron은 흉관을 통해 대순환으로 들어가 수송되며 간에 있는 apo-E 수용체와 결합하여 간으로 들어간다. 간에서는 chylomicron으로부터 유래된 cholesterol의 일부는 담즙산으로 전환하여 소장으로 분비하고 일부는 간에서 합성된 cholesterol과 합쳐서 triacylglycerol와 함께 VLDL이 되어 대순환으로 방출된다. 내인성 cholesterol의 주된 수송 단백질은 간에서 만들어진 VLDL의 대사로 형성되는 LDL이다. 

LDL의 ⅔는 간세포와 기타의 체세포의 표면에 있는 LDL의 apoB-100을 인지하는 수용체와 결합된 후 대사된다. 나머지 ⅓은 LDL 비의존성경로(scavenger pathway)에 의해 대사된다고 생각된다. 고도불포화지방산은 혈중 cholesterol과 ester를 만드는 것에 의해 cholesterol의 조직으로의 이동을 촉진하고 간장 등에서의 대사회전을 촉진하므로 불포화지방산이 많은 식물유는 혈중의 cholesterol 농도를 낮추지만 고급포화지방산은 cholesterol을 함유하는 VLDL이나 LDL의 입자를 작게 하고 이 때문에 이용속도가 늦어져서 혈중cholesterol 농도를 높이게 된다.

콜레스테롤의 생합성

Cholesterol은 간, 부신피질, 피부, 소장, 고환, 동맥 등 조직에서 acetyl-CoA를 원료로 하여 합성되며 효소계는 세포질에 존재한다. Cholesterol은 다음과 같이 여러 단계를 거쳐 합성된다.

첫째 단계는 3분자의 acetyl-CoA가 중합되어 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)가 형성되고 이것이 NADPH에 의해 환원되어 mevalonate로 전환되는 반응이다.(그림 15 참조)

그림 15 Acetyl-CoA로부터 Mevalonate의 합성

둘째 단계에서 mevalonate는 ATP에 의한 인산화로 활성화된 중간물질을 생성한 다음 탈탄산반응으로 활성형 isoprenoid 단위인 isopentenylpyrophosphate를 합성하는 것이다.(그림 16 참조)

그림 16 Mevalonate로부터 isopentenylpyrophosphate의 합성

셋째 단계는 isopentenylpyrophosphate와 이것의 이성체인 3,3-dimethylallyl pyrophosphate가 축합하여 중간산물인 geranyl pyrophosphate(C10)가 되고 이것이 또 isopentenylpyrophosphate와 축합하여 farnesyl pyrophosphate(C15)를 형성한다. 다음에 2분자의 farnesyl pyrophosphate는 pyrophosphate 말단에서 NADPH에 의한 환원과 pyrophosphate기 제거반응을 통해 축합하여 squalene(C30)을 형성하는 것이다.(그림 17 참조)

그림 17 Isopentenylpyrophosphate로부터 squalene의 합성

넷째 단계는 squalene에서 C14의 methyl기는 C13으로, 그리고 C8의 methyl기는 C14로 전이되며 C3에는 히드록시기가 붙은 다음에 고리가 닫혀 lanosterol이 되는 것이다. 이 때 squalene epoxidase, 분자상의 산소, NADH가 관여하여 squalene oxide를 생성하고 squalene epoxide lanosterol cyclase가 작용하여 고리화 한다.(그림 18 참조)

그림 18 Squalene으로부터 Lanosterol의 합성

다섯째 단계는 마지막으로 lanosterol에서 cholesterol이 되는 과정으로 소포체막에 있는 효소에 의해 촉매된다. 먼저 C14의 methyl기와 C4의 2개의 methyl기가 제거되어 zymosterol이 된 다음 C8과 C9 사이의 이중결합이 C5와 C6 사이로 옮겨져 desmosterol이 되고 측쇄의 이중결합이 환원되면 cholesterol이 합성된다. 그리고 lanosterol에서 7-dehydrocholesterol을 거쳐 cholesterol이 되는 경로도 있다.(그림 19 참조)

그림 19 Lanosterol로부터 cholesterol의 합성

Cholesterol 합성에 있어서 thiolase, HMG-CoA synthase, HMG-CoA reductase의 촉매작용으로 3분자의 acetyl-CoA로부터 C6의 mevalonate를 만드는 첫째 단계가 가장 중요하다. 특히 HMG-CoA reductase는 cholesterol 합성경로 전체를 지배하는 율속효소로서 효소단백질의 합성, 효소활성 조절, 효소단백질 분해 등 여러 경로를 통해 조절된다. 이 효소는 최종산물인 cholesterol이나 mevalonate에 의해 활성이 저해된다. 또 insulin이나 갑상선호르몬에 의해서 활성이 높아지고 glucagon과 glucocorticoid에 의해 활성이 낮아지며 인산화와 탈인산화에 의한 공유결합성 조절을 받는다.(그림 20 참조)

그림 20 HMG-CoA reductase의 활성조절

이외에 담즙산 합성과정의 1차 중간산물인 7α-hydroxycholesterol등에 의해 저해되며 식이중에 cholesterol이 많을 때는 cholesterol이 LDL을 형성하고 receptor를 거쳐서 세포내로 들어가 HMG-CoA reductase의 합성을 억제하거나 이미 존재하고 있는 HMG-CoA reductase를 파괴하는 효소를 합성하여 cholesterol 합성을 억제한다.

 

담즙산의 생합성

체내 cholesterol의 85∼90%는 간에서 담즙산(bile acid)으로 합성되어 담즙 중에 포함되어 장관으로 배설되는데 이것은 cholesterol의 거의 유일한 배설 통로이다. 사람은 간에서 0.2∼0.6g/일의 담즙산이 합성된다. 장으로 배설된 담즙산의 대부분은 장간순환(腸肝循環)에 의해 대부분이 재흡수되며 흡수되지 않은 담즙산은 분변 중으로 배설된다. 담즙산은 음식물 중의 triacylglycerol을 유화하여 췌장 lipase가 작용하기 쉽게 하고 지용성 비타민(특히 비타민 D)이 소장에서 흡수되는 것을 돕는 작용을 한다.

소량의 cholesterol은 steroid 호르몬으로 합성되며 이에 관한 것은 15장(15.4.2)에서 다시 설명한다. 간에서 cholesterol로부터 담즙산을 합성하는 과정은 cholesterol이 7α-hydroxylase의 작용으로 7α-hydroxycholesterol로 전환되는 반응으로 시작된다. 이 반응은 담즙산 합성의 율속단계로 cholesterol에 의해 활성이 증가되고 담즙산에 의해 억제된다. 다음에 7α-hydroxycholesterol은 여러 단계를 거쳐 cholyl-CoA와 chenodeoxycholyl-CoA되며 각각 taurine이나 glycine과 접합하여 glycocholic 또는 glycochenodeoxycholic acid와 taurocholic 또는 taurochenodeoxycholic acid를 형성한다.(그림 21 참조)

그림 21 담즙산 합성과정 

인체에서 glycine 접합체와 taurine 접합체의 정상적인 비율은 3:1이다. 이상의 과정으로 간의 cholesterol에서 합성된 담즙산을 1차 담즙산이라 하며 장관으로 배출된 담즙산이 장내세균에 의해 더욱 대사되어 생긴 deoxycholic acid와 lithocholic acid를 2차 담즙산이라 한다. 담즙은 상당한 양의 양이온(주로 Na+ 및 K+)을 함유하여 알칼리성을 나타내기 때문에 담즙산과 담즙산 접합체는 염의 형태로 존재한다.

 

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