[지질대사]지질의 소화와 수송

지질은 생체막 구성성분, 비타민, 호르몬 등으로 작용할 뿐만 아니라 체내에 다량으로 저장할 수 있는 에너지가 풍부한 연료물질이기 때문에 생체내에서 대단히 중요한 역할을 한다. 

단순지질인 triacylglycerol은 사람이나 동물에서는 지방조직에 저장되며 세포내에서 필요에 따라 가수분해되어 지방산과 glycerol로 되고 지방산은 mitochondria 내에서 β-산화를 받아 다수의 acetyl-CoA를 생산한 다음 TCA 회로에서 다량의 ATP를 만들어 내며 열량소 중에서 최대의 에너지원으로 된다. 

Cholesterol은 동물세포막의 구성성분이고 스테로이드호르몬과 지방의 정상적인 소화에 필요한 담즙산의 근원이다. 지방산과 cholesterol 합성의 공통 전구물질은 acetyl-CoA이며 탄수화물이나 아미노산으로부터 공급될 수 있다. 이외의 복합지질도 이들을 근원으로 하여 체내에서 합성될 수 있다.

지질은 당질이나 단백질의 소화 흡수과정과는 다른 특징을 갖고 있다. 지질은 위내에서 머무르는 시간이 길고 소화되기 전에 우선 담즙산염과 췌장 lipase가 작용하여 복합미셀(complex micelle)을 만든다. 다음에 흡수된 지질 소화생성물은 소장의 점막 상피세포내에서 triacylglycerol로 재합성되고 chylomicron을 만든다. 

흡수된 대부분의 지질은 림프관으로 들어가서 흉관을 통해서 순환혈로 들어가는 수송과정을 거친다. 체내에서 지질의 수송은 여러 종류의 지단백질을 통해 일어난다. 지단백질은 에너지 대사에서 에너지원이 되는 triacylglycerol을 장이나 간으로부터 말초조직 또는 저장조직으로 수송, 말초조직에서의 cholesterol 생합성의 조절, 그리고 이화대사 산물로서 cholesterol의 간으로 수송 등의 역할을 한다.

 

지질의 소화와 흡수

정상적인 사람에게 있어서 대부분의 식이성 지질은 쉽게 소화되어 흡수되며 물에 불용성인 지질의 소화 흡수가 이렇게 효과적으로 일어나는 것은 췌장 lipase와 담즙산염의 공동작용과 소장의 연동작용(peristalis)에 의한 것이다. 지질의 소화 흡수과정을 그림 1에 나타내었다. Triacylglycerol의 소화는 췌장에서 분비되는 zymogen인 prolipase가 소장에 들어가면 시작된다. Prolipase는 소장에서 담즙산염과 역시 췌장에서 분비되는 polypeptide인 colipase에 의해서 활성화된다. Colipase는 췌장 lipase가 기질과 결합하는 것을 촉진시켜 triacylglycerol이 쉽게 가수분해되도록 하는 작용을 한다.

그림 1 지질의 소화와 흡수과정

췌장 lipase는 triacylglycerol을 완전히 가수분해하지 않고 glyceride의 1위치와 3위치에서만 가수분해하는 특이성이 있어 주로 지방산과 2-monoacylglycerol을 생성하고 소량의 1,2-diacylglycerol도 생성한다. 이들 생성물은 주로 담즙산염과 인지질의 계면활성작용에 의해 혼합 micelle 상태로 되어 흡수된다. 이 micelle은 소장 점막표면에서 파괴되어 소화된 생성물이 소장의 세포내로 들어가게 한다. 이 때 담즙산염은 소장내에 남아 있다가 소장의 하부에서 재흡수되어 순환한다. 췌장의 기능, 담즙산염의 형성 또는 분비, 장점막 세포의 기능 등에서 어느 곳에서라도 이상이 있으면 지질의 흡수가 감소되어 지방변(steatorrhea)이 생긴다.

소장세포의 소포체는 monoacylglycerol 경로나 sn-glycerol-3-phosphate 경로를 통해 흡수된 지질의 소화 생성물로부터 triacylglycerol을 재합성한다. 또 소장의 세포는 지단백질을 구성하는 apoprotein을 생산한다. 소장의 세포는 흡수된 지질과 이들 apoprotein으로 구성된 chylomicron을 형성하고 다음에 이것은 림프 순환으로 분비되고 이어서 흉관을 경유하여 순환혈중으로 들어간다. 식이 중의 지방 약 90%가 이 chylomicron 경로로 흡수된다. 또 지용성 비타민, cholesterol, 인지질 등도 triacylglycerol과 같은 경로로 소장에서 흡수되어 chylomicron을 형성한다. 중간사슬 triacylglycerol(medium chain triacylglycerol, MCT, C6∼C10)은 micelle이나 chylomicron 형성과는 관계없이 가수분해되고 흡수되어 albumin-지방산 복합체로서 문맥혈관을 거쳐 간으로 직접 수송된다.

지질의 수송과 지단백질의 대사

소수성인 지질을 체내에서 수송하기 위해서는 수성 환경인 혈액을 경유하여야 하므로 혈액 중에 있는 triacylglycerol, cholesterol 및 cholesterol ester, 인지질 등의 지질은 apoprotein과의 복합체인 지단백질(lipoprotein)을 만들어 수송된다. 지단백질은 중심부에 비극성지질인 triacylglycerol, cholesterol ester를 갖고 있고 표면에 극성지질인 인지질, cholesterol 등이 둘러싸고 있으며 그 위에 수종의 apoprotein으로 된 피막이 있어서 전체적으로 수용성의 입자가 된다. 무베타지단백혈증(abetalipoproteinemia, autosomal, recessive)환자는 VLDL과 LDL의 합성과 수송에 필수적인 apo-B 단백질을 만들 수 없어서 혈청중에 chylomicron과 VLDL, LDL이 전혀 존재하지 않으며 따라서 지방이 소장이나 간에 축적된다.

Chylomicron과 VLDL과 같은 지단백질중의 triacylglycerol은 에너지를 필요로 하는 각 조직에서 지단백질 가수분해 효소(lipoprotein lipase, LPL)에 의한 가수분해로 지방산이 유리되어 에너지원으로 소비되거나 다시 triacylglycerol로 되어 지방조직의 세포에 축적되며 이것은 필요에 따라 침착과 용출을 반복한다. 지방조직에 저장된 triacylglycerol은 공복, 장시간의 운동과 같은 대사상태에서 epinephrine의 분비에 의해 호르몬 감수성 lipase가 생성되어 세포내의 triacylglycerol은 부분 가수분해되어 유리지방산과 diacylglycerol로 된다. 유리지방산은 혈중에서 바로 albumin과 결합하여 지방산-albumin 복합체가 되어서 여러 조직으로 수송된다.(그림 2 참조)

그림 2 혈액 중에서 지질의 수송

  

1. Chylomicron의 대사

Chylomicron은 apoprotein으로 A, C, E, 및 B-48 등을 가지고 있고 총지질이 98∼99%이며 식이성 cholesterol과 대량의 triacylglycerol을 장으로부터 지방 이용 조직이나 저장 조직으로 수송한다. 소장 점막세포는 apo-A와 apo-B-48만 가지는 미성숙 chylomicron을 만들어 분비소포가 세포막과 융합하는 토세포작용(emiocytosis)으로 방출한다. 미성숙 chylomicron은 다시 소장의 세포와 세포사이로 들어가서 소장을 환류하는 림프계로 들어간 다음 흉관을 통해서 수송되어 대순환에 합류하게 되며 순환혈중에서 HDL로부터 apo-C와 apo-E를 받아 성숙 chylomicron이 된다.

Chylomicron은 간 이외의 조직을 순환하는 사이에 모세혈관 내피에 있는 지단백질 가수분해 효소(lipoproteinlipase, LPL)에 의해 triacylglycerol이 지방산과 글리세롤로 가수분해되어 제거된다. 이 과정에서 생성된 유리지방산의 일부는 순환혈중에 들어가 알부민과 결합하고 대부분은 조직으로 들어간다. Lipoproteinlipase는 신장, 지방조직, 비장, 폐, 신수질, 동맥, 횡경막, 유선 등에 있으며 인지질과 apoC-Ⅱ에 의해서 활성화된다. 이 효소에 의해 chylomicron은 90% 정도의 triacylglycerol을 잃게 되며 동시에 apo-C와 apo-A는 HDL에게 돌려주고 apo-E는 그대로 가지고 있는 chylomicron 잔류물이 된다.

Triacylglycerol의 소실로 cholesterol과 cholesterol ester의 비율이 높아지고 원래 크기의 절반정도로 된 chylomicron 잔류물은 간에 있는 apo-E에 특이한 수용체와 결합하여 간에 들어가 처리되는 것으로 생각된다. Chylomicron 잔류물에서 유래된 cholesterol의 일부는 간에서 담즙산으로 되어 소장으로 분비되고 일부는 간에서 합성된 cholesterol과 합쳐져서 triacylglycerol과 함께 VLDL이 되어 대순환중으로 나온다. 그러나 chylomicron 잔류물은 LDL로 변환되지 않는다.

 

2. VLDL의 대사

VLDL은 내인성 triacylglycerol의 수송체로 총지질은 90∼95%이며 C, E, B-100 등의 apoprotein을 함유한다. VLDL은 소장에서도 만들어지지만 대부분은 간실질세포에서 합성되어 emiocytosis에 의해 분비된다. 처음에 생성된 VLDL은 apo-B-100만을 가지는 미성숙 VLDL이며 이것은 HDL로부터 apo-C와 apo-E를 받아서 성숙 VLDL이 된다. 

VLDL은 지방조직과 근육의 lipoproteinlipase에 의해 triacylglycerol이 제거되고 apo-C는 HDL에 되돌려 주어 VLDL 잔류물인 intermediate density lipoprotein(IDL)이 된다. VLDL이 LDL로 분해되는 과정에서 생기는 일시적인 형태인 IDL은 apo-E와 apo-B-100만 가지고 있으며 30%의 cholesterol과 40%의 triacylglycerol로 구성되어 있다. 마지막으로 IDL은 수시간 내에 신속히 분해되어 apoB-100만을 가지는 LDL이 되며 이 때 apo-E는 HDL로 되돌아가지 않는다.

 

3. LDL의 대사

LDL은 35∼40%의 cholesterol ester와 7∼10%의 유리 cholesterol을 함유하고 apo-B-100이라는 apoprotein을 가지고 있으며 주요 기능은 간에서 다른 말초조직으로 cholesterol을 수송하는 것이다. LDL은 VLDL이 혈중에서 triacylglycerol을 수송하는 과정에서 분해되어 중간체인 IDL을 거쳐서 생성되며 이것은 VLDL이나 IDL과 달리 혈중반감기가 3∼4일로 길다. 혈중 LDL 상승은 혈중으로부터 LDL을 제거하는데 이상이 있거나 드물지만 LDL의 전구체가 되는 지단백질이 과잉으로 만들어지기 때문이다.

LDL은 섬유아세포를 포함한 말초세포의 LDL-수용체 부위에서 제거되든지 간이나 혈관벽 세포를 포함한 많은 체세포에 의해서 비특이적으로 제거된다. LDL이 정상 세포에서 apo-B-100 수용체와 결합하여 endocytosis에 의해 세포로 들어가면 cholesterol ester는 가수분해로 유리 cholesterol이 되어 세포막 구성성분 또는 담즙산, 스테로이드 호르몬의 전구체로서 필요에 따라서 사용되고 apoprotein 부분은 lysosome에서 분해된다.

세포내에 필요 이상의 cholesterol이 LDL을 통해 들어오면 유리 cholesterol은 cholesterol 합성의 율속효소인 HMG-CoA 환원 효소를 저해하고, 더 이상의 LDL이 들어오는 것을 억제하기 위해서 LDL 수용체의 합성을 억제하며 ACAT(acyl-CoA cholesterol acyltransferase)를 활성화하여 여분의 유리 cholesterol을 cholesterol ester로 바꾸어 저장하는 등의 작용으로 세포내 cholesterol을 조절한다.

 

4. HDL의 대사

HDL은 비중에 따라서 HDL1, HDL2, HDL3으로 세분되며 약 50%를 단백질(apo-A-Ⅰ 30∼35%, A-Ⅱ 10∼15%)이 차지하고 나머지 50%는 지질로 되어 있기 때문에 지단백질 중 가장 무겁고 크기가 작다. HDL은 간과 소장에서 합성되어 분비된다. 새로 분비된 HDL은 유리 cholesterol, 인지질, apoprotein으로 된 지질이중층의 구조의 원판상으로 되어 있다. 원판상의 HDL이 혈류중으로 들어가면 lecithin cholesterol acyltransferase(LCAT)의 작용에 의해 표면의 유리 cholesterol과 인지질은 cholesterol ester와 lysolecithin이 된다. 

이 때 생성된 cholesterol ester는 소수성이므로 지질이중층의 내부로 들어가고 lysolecithin은 알부민에 의해 수송된다. 또한 VLDL이나 chylomicron의 분해로 생긴 유리 cholesterol이나 인지질도 HDL로 들어간다. 이렇게 하여 만들어진 cholesterol ester의 일부는 VLDL이나 LDL로 옮겨지기도 하지만 대부분은 간으로 수송된다. 즉 HDL은 간 이외의 조직에서 유리 cholesterol을 받아들여 LCAT 반응으로 ester화하여 간으로 수송하는 수송체 역할을 한다. 그리고 간에서 HDL의 cholesterol은 다른 지단백질의 cholesterol 보다 쉽게 담즙으로 대사된다고 한다. 혈중 HDL 농도가 낮으면 동맥경화증을 촉진시킨다고 하며 HDL(HDL2)의 농도와 동맥경화의 발생 빈도는 반비례한다고 한다.

 

5. 과지질혈증과 과지단백질혈증

과지질혈증(hyperlipidemia)이란 혈액내의 지질농도가 높아서 공복시의 혈청이나 혈장이 우유 같은 모양을 갖는 상태이며 triacylglycerol이 많은 chylomicron이나 VLDL의 농도가 증가되기 때문이다. 그리고 과지단백질혈증(hyperlipoproteinemia)은 지질을 수송하는 혈중 지단백질이 증가하여 공복 12∼14시간 후에도 혈중 VLDL과 LDL이 높은 상태이다. 과지질혈증과 과지단백질혈증은 같은 뜻이라고 할 수 있다. Fredrickson은 과지단백질혈증을 표 1과 같이 6종류로 분류하였다.

형 태	혈청중의 함량			유전적 결함
	Triacylglycerol	Cholesterol	Lipoprotein
Ⅰ	증 가	약간증가	chylomicron 증가	lipoprotein lipase 결핍
Ⅱa	정 상	증 가	LDL 증가	불 명
Ⅱb	증 가	증 가	VLDL과 LDL 증가	불 명
Ⅲ	증 가	증 가	VLDL 증가	불 명
Ⅳ	증 가	약간증가	VLDL 증가	VLDL 대사 결함
Ⅴ	증 가	약간증가	chylomicron과 VLDL 증가	lipoprotein 대사 유전적 결함

표 1 과지단백질혈증의 분류와 특징

Ⅰ형은 familial fat-induced hyperlipoproteinemia라고 하며 lipoprotein lipase의 결손에 의한 식이성 triacylglycerol의 처리능 부전이 특징이다. 혈중 triacylglycerol 농도가 증가하고 cholesterol과 인지질의 농도도 약간 증가한다.

Ⅱ형은 familial hyper-cholesterolemia라고 하며 LDL만 증가하는 Ⅱa와 VLDL과 LDL이 모두 증가하는 Ⅱb로 세분할 수 있다. 일반적으로 Ⅱa형은 혈중 triacylglycerol 농도는 증가하지 않고 cholesterol과 인지질이 증가되는 것이 특징이다.

Ⅲ형은 familial dysbetalipoproteinemia라고 하며 pre-β-lipoprotein과 β-lipoprotein이 과잉으로 축적되고 혈청 triacylglycerol과 cholesterol이 높은 것이 특징이다.

Ⅳ형은 hyper pre-β-lipoproteinemia라고 하며 pre-β-lipoprotein이 증가되고 혈중 triacylglycerol과 cholesterol도 증가되어 있다.

Ⅴ형은 familial hyper pre-β-lipoproteinemia with hyper chylomicronemia라고 하며 chylomicron과 VLDL이 축적되는 것이 특징이다. Triacylglycerol이 증가되며 cholesterol은 약간 증가하거나 또는 정상이다.

과지단백질혈증과 죽상동맥경화증(粥狀動脈硬化症, atherosclerosis)은 상관관계가 있다. 죽상동맥경화증은 동맥경화증(arteriosclerosis)의 한 형태로서 특이하게 동맥의 내막에 반점형으로 지질이 축적되고 나중에는 석회화가 일어나며 결체조직에 cholesterol ester 및 다른 지질의 침착이 일어난다. 심장의 영양혈관인 관상동맥(coronary artery)의 죽상동맥경화증은 관상동맥성심장병(coronary heart disease)으로 알려져 있다. 관상동맥의 폐쇄로 심장마비가 생기며 뇌로 가는 혈관이 막히면 뇌졸중(stroke)이 생기게 된다. 당뇨병, 지질성 신증(lipid nephrosis), 갑상선기능감퇴증(hypothyroidism) 등으로 과지단백질혈증이 되면 혈중 LDL 및 VLDL의 농도가 높아져서 결국 죽상동맥경화증을 일으킨다. 고혈압, 비만증, 흡연, 운동부족 및 유전적 또는 가족적인 요인도 죽상동맥경화증 발생에 중요한 위험인자가 된다.

혈중 cholesterol 농도와 죽상동맥경화증도 상관관계가 있으며 cholesterol의 혈중농도를 조절하는 것은 죽상동맥을 예방 또는 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 하지만 혈중 cholesterol 농도를 저하시키면 죽상동맥경화증을 예방할 수 있다는 증거는 아직 불충분하다. 혈중 cholesterol 농도는 식이중의 포화지방산을 불포화지방산으로 대치하면 낮출 수 있다.

고도불포화지방산은 장관으로 cholesterol의 배설을 촉진하고 cholesterol이 담즙산으로 산화되는 반응을 촉진하며 혈중 cholesterol을 감소시키고 조직중의 cholesterol을 증가시키는 등의 작용으로 cholesterol 농도를 낮추는 것으로 생각되고 있다. 과지단백질혈증 치료의 기본은 식이요법이며 과지단백혈증의 형태와 정도에 따라서 개별적 실시하면 매우 효과적으로 관리할 수 있다.

Chylomicron이 높을 때는 식이성 지방의 양을 1일 25∼35g으로 억제하면 낮출 수 있으며 이와 같은 식이요법을 하면 수일 내에 과지질혈증을 해소할 수 있다. VLDL이 높을 때는 체중을 정상범위로 감량시키면 조절된다. VLDL-triacylglycerol의 전구물질인 당질과 알코올의 섭취량을 줄이면 VLDL을 좀 더 낮출 수 있으며 포화지방산을 줄이고 불포화지방산의 비율을 높이고 cholesterol의 섭취를 300∼500㎎/일 이하로 억제하면 더욱 효과를 높일 수 있다.

IDL이 높을 때는 VLDL이 높을 때와 같이 체중감량을 우선적으로 해야 하며 정상범위의 체중을 유지하기 위한 식사는 지질의 섭취를 줄이고 cholesterol을 300㎎/일까지 제한한다. LDL이 높을 때는 식이중의 포화지방산을 제한하든지 고도불포화지방산의 비율을 높이고 cholesterol의 섭취를 300㎎/일 이하로 제한한다. 이러한 식이요법은 혈중의 LDL 제거속도를 높이지만 Ⅱ형의 과지단백혈증은 조절되기 어렵다. 여러 종류의 지단백질이 높을 때는 각 지단백질이 높을 때의 식이요법을 병행하면 된다.

예를 들면 VLDL과 LDL이 모두 높은 경우(Ⅱb형)에는 우선 체중을 정상범위로 낮추는 것부터 시작하는 것이 좋다. 그 후에 체중을 유지하기 위한 식사는 포화지방산/불포화지방산의 비를 낮추고 cholesterol 섭취를 제한한다. Chylomicron과 VLDL이 모두 높아진 Ⅴ형의 치료에서도 정상체중이 되도록 하고 지질과 당질의 섭취를 제한한 체중유지 식이요법을 하는 것이 좋다.

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